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近95%急性B型肝炎感染皆會自行恢復,但1%的病例會出現猛爆性B型肝炎,甚至可能需要肝臟移植。因此NIH於2006年即建議對於出現凝血時間延長與黃膽超過四周的急性肝炎病患使用抗病毒藥物治療,期望能快速降低病毒量量、表面抗原且減少如進行移植後再度感染的可能性。同時,核酸類似物可能有藉由減少細胞凋亡而有保護肝臟的效用。一小型試驗對六名猛爆性B型肝炎的病人使用貝樂克,其中五人表面抗原轉為表面抗體且細胞凋亡指標於一週後快速下降。目前大部分小型的研究皆使用干安能,且顯示可以增加病患存活率。但一大型隨機試驗卻發現在臨床生化數據與表面抗原轉陰兩項指標上,使用藥物與否並沒有顯著差異。希臘曾進行使用干擾素IFN-α-2b治療急性黃膽B型肝炎,但所有病患表面抗原皆消失並轉成表面抗體,故無法驗證治療效果。
目前歐美治療指引建議治療所有嚴重的急性B型肝炎。不建議使用干擾素,因其可能增加壞死發炎的機會。干適能因抗病毒效力較弱,也不被建議使用。如進行肝臟移植的機會不高可以短期使用干安能與喜必福;除此之外,應使用抗藥性較低的貝樂克或惠立妥。治療應持續到肝臟移植完成或表面抗原轉陰後三個月。假定表面抗原持續存在則應治療到e抗原轉陰後至少六個月以上。